美国加州大学旧金山分校Piraner等，开发了一种可定制化受体：合成膜内蛋白水解受体（简称SNIPR），可确保CAR-T细胞仅在特定环境——例如肿瘤附近被激活，从而精准锁定癌细胞，减少靶向非肿瘤毒性。这一技术有望带来更精准安全的抗肿瘤疗法。（Nature. 2024年11月14日在线版）

此前研究者开发了一类名为synNotch受体的传感器，这种受体可插入细胞并控制细胞的行为和功能，如指导T细胞找到有肿瘤抗原A的细胞，但只在肿瘤抗原B也存在时才激活T细胞杀伤程序。synNotch受体是天然受体Notch的一种工程化版本，它的一部分伸到细胞外用于识别特定的目标——例如肿瘤特异性抗原；一部分在细胞内，当受体被激活时，胞内部分被释放进入细胞核，打开或关闭特定的基因——如表达CAR的基因。这种方式可在很大程度上降低脱靶效应。

该研究的SNIPR是synNotch受体的升级版，经工程改造，胞外部分不止能被细胞表面标志物激活，还具有被可溶性配体激活的额外能力，也就是能检测出细胞周围环境中任何感兴趣的自由漂浮分子，如肿瘤环境中的免疫信号分子。SNIPR与特定的分子相结合后，多个受体会聚集并发生内吞，翻转到细胞内部，发生pH依赖性切割。插入一个细胞内的多个SNIPR可影响不同的基因，也可以不同的方式影响同一个基因，改变基因活性。定制化SNIPR可确保细胞在身处特定环境中时执行特定任务，如释放药物、激活免疫反应或是向其他细胞发送信号分子等。

研究者把新设计的SNIPR插入到CAR-T细胞中，并规定SNIPR由可溶性免疫分子TGF-β和VEGF激活。这两种免疫分子的含量通常在肿瘤周围很高。配备SNIPR的CAR-T细胞只有在TGF-β和VEGF存在时才会开启抗肿瘤活性，也意味着它们不会在没有癌细胞的身体区域启动免疫反应。

研究者在人源肿瘤小鼠模型中做了初步验证，观察到配备SNIPR的CAR-T细胞精准地向肿瘤发起攻击，在肿瘤缩小的同时，未引起体重减轻、器官损伤等常见的CAR-T不良反应。研究者计划开展CAR-T细胞临床试验，还计划探讨在不同细胞类型中使用SNIPR，介导不同细胞类型间的通讯及与环境的相互作用，带来更广泛的应用。

（编译 王涵曦）