中国科遗传与发育生物学研究所吴青峰等采用动物建模和高通量药物筛选，鉴定出了颅咽管瘤的靶向药物，并解析了其神经调控机制。（Sci Transl Med. 2024年12月18日在线版）

颅咽管瘤是常见于下丘脑-垂体轴的肿瘤，尽管是良性肿瘤，但因生长位置特殊，好发于下丘脑-垂体轴。由于下丘脑和第三脑室受到压迫，患者可能出现严重的内分泌和代谢紊乱、生殖和视觉功能损害，如生长停滞、肥胖症和糖尿病等，严重影响生活质量，甚至危及生命。颅咽管瘤的治疗是神经内分泌领域的重大挑战。这种肿瘤的生长位置特殊，目前颅咽管瘤的治疗缺乏理想的特异性化疗药物，手术切除和放射治疗是主要手段，但高复发率及术后复杂并发症的存在使患者的预后不甚理想。

研究者系统揭示了颅咽管瘤的发生与生长机制，并为这一疑难肿瘤的治疗探索出全新方向。研究者基于前期乳头型颅咽管瘤细胞起源的研究，首次开发了两种精准的小鼠颅咽管瘤模型。这些模型不仅基于颅咽管瘤的关键体细胞突变特征，还精确模拟了颅咽管瘤人类患者的影像学、病理学、表型组学和转录组学特征以及临床表现，成功再现了人类患者的病理过程。

研究者指出，颅咽管瘤的研究持久受到缺乏合适模型的限制。这一突破性的工作为深入研究颅咽管瘤的发生机制和寻找新的治疗策略奠定了坚实基础。

研究者应用高通量药物筛选技术，从3100多种化合物中找到了74种具有显著抗肿瘤活性的候选化合物。其中，一种经常使用于治疗高血压的药物苯磺酸左氨氯地平（SAB）引起了研究者关注，该药在动物实验中展现出了较强的抗肿瘤效果。

苯磺酸左氨氯地平是一种钙离子通道阻滞剂，经常使用于治疗高血压。而在颅咽管瘤小鼠模型及患者来源的异种移植（PDX）模型中的验证结果显示，SAB能通过阻断肿瘤细胞的钙信号传递，抑制神经元与肿瘤之间的化学突触传递，从而显著抑制肿瘤生长。

后续实验进一步揭示了神经元与肿瘤细胞相互作用在颅咽管瘤发生与发展中的关键作用。研究者发现，颅咽管瘤通过与下丘脑内分泌神经元形成突触连接，实现了对神经信号的“劫持”，以促进肿瘤的生长。通过化学遗传学技术，研究人员调控了下丘脑内分泌神经元的活性，发现神经元活跃度与肿瘤增殖存在双向调节关系：神经元过度活跃时，肿瘤生长迅速；而神经元活性降低时，肿瘤增长速度显著降低。

该研究通过构建精准的动物模型并开展大规模高通量药物筛选，成功鉴定出了包括苯磺酸左氨氯地平在内的一系列有潜在临床应用价值的抗肿瘤化合物。结合神经调控研究，该研究深化了对颅咽管瘤生长机制的理解，研究发现不仅为颅咽管瘤的治疗开辟了新的药物开发方向，也为探索其他类型脑瘤的治疗策略提供了参考。 （编译 张俊熙）