中国香港大学Chen等研究发现，肝癌细胞可通过甲羟戊酸途径中的一个关键酶，即甲羟戊酸焦磷酸脱羧酶（MVD），来抵抗铁死亡。MVD在人类肝癌组织中表达上调，且与患者预后较差有关。（J Hepatol. 2025年7月11日在线版）

既往研究显示，酪氨酸激酶抑制剂（如索拉非尼）治疗晚期肝细胞癌机制，就包括诱导癌细胞发生铁死亡。临床实践中，索拉非尼治疗肝细胞癌常出现耐药情况。有学者认为肿瘤细胞可能通过某种方式激活了铁死亡抑制系统。找出肿瘤细胞调控铁死亡的机制，并增强肿瘤细胞对铁死亡的敏感性，或是改善肝癌患者预后的策略。

研究者发现，甲羟戊酸焦磷酸脱羧酶在人类肝癌组织中表达上调，且与将患者预后较差相关。进一步研究证实，癌细胞可通过甲羟戊酸焦磷酸脱羧酶将甲羟戊酸焦磷酸转化为异戊烯焦磷酸，而异戊烯焦磷酸可调控硒代半胱氨酸tRNA（Sec-tRNA）修饰（用于翻译生成谷胱甘肽过氧化物酶4，GPX4）和辅酶（CoQ10）生成，激活谷胱甘肽（GSH）/GPX4和CoQ10/铁死亡抑制蛋白1（FSP1）这两个铁死亡抑制系统，抑制自身铁死亡。

使用MVD抑制剂6-FMEV，或使用甲羟戊酸途径上游抑制剂阿托伐他汀，均可显著减少肝癌小鼠的肿瘤负荷。研究发现，阿托伐他汀与TKIs或PD-1抑制剂联用发挥协同抗肿瘤作用。

细胞主要有两个抑制铁死亡的系统，分别是GSH/GPX4系统和CoQ10/FSP1系统。甲羟戊酸途径发生的中间体IPP是促进GPX4的合成以及CoQ10生成的关键，甲羟戊酸途径能调控这两个系统，抵抗铁死亡。

为了探讨肝癌细胞是否存在调控抵抗铁死亡的因子，研究者进行了多组学分析。结果发现，甲羟戊酸途径中的多种酶（HMGCS1、HMGCR、PMVK、MVD、FDPS）会在肝癌组织中表达上调，其中MVD上调最显著，且MVD高表达与肝癌患者预后不良有关，提示MVD可能是肝癌细胞抵抗铁死亡的关键因子。

研究者通过核糖体分析、代谢组学等一系列研究证实，肝癌细胞可通过甲羟戊酸途径中的MVD促进异戊烯焦磷酸生成，调控GPX4合成及CoQ10生成，从而激活GSH/GPX系统和CoQ10/FSP1系统，抵抗铁死亡，这些在随后的功能实验中得到进一步验证。

研究者探讨了靶向MVD的临床转化价值，通过使用一种能与甲羟戊酸焦磷酸竞争结合的MVD抑制剂6-FMEV，6-FMEV可有效减少肝癌小鼠的肿瘤负荷，与索拉非尼联用能显著增加肝癌细胞对铁死亡的敏感性。

研究发现，使用靶向甲羟戊酸途径上游的抑制剂阿托伐他汀，能诱导肝癌细胞铁死亡，并减少肝癌小鼠的肿瘤负荷。而阿托伐他汀与TKIs或PD-1抑制剂联用发挥协同抗肿瘤作用。

上海交通大学研究团队此前发现，他汀可通过阻断甲羟戊酸途径来增强癌细胞免疫原性细胞死亡和抗肿瘤免疫。香港大学的研究发现，也为他汀抗癌这一抗癌策略提供了新的证据支持。

该研究揭示了肝癌细胞利用甲羟戊酸途径对抗铁死亡的机制，凸显了甲羟戊酸焦磷酸脱羧酶在其中发挥的关键作用。这一结果不仅为开发靶向甲羟戊酸焦磷酸脱羧酶的肝癌治疗药物提供了理论基础，也拓展了他汀类药物在肝癌中的应用前景。

（编译 张欣欣）