美国北卡罗来纳大学Hollern等发现，在三阴性乳腺癌中，被免疫检查点抑制剂激活的滤泡辅助性T细胞(Tfh)，可调节B细胞发生抗体，这些抗体对免疫治疗的疗效至关重要。(Cell.2019; 179: 1191-1206.e21. doi: 10.1016/j.cell.2019.10.028)

研究者发现，PD-L1抑制剂联合化疗的获益主要集中在PD-L1阳性患者中，但只靠PD-L1选择患者可能会漏掉可从免疫治疗获益的患者。肿瘤突变负荷(TMB)是另一个被考虑的标志物，不过三阴性乳腺癌中TMB等标志物的研究有限。

而在现有的三阴性乳腺癌小鼠模型中，免疫治疗客观缓解率只有14%，不到临床试验的四分之一，深入分析发现，以往用的小鼠三阴性乳腺癌细胞系的TMB水平比人体癌细胞低很多。

重新建立TMB更接近人体水平的小鼠癌细胞系后，研究者观察到了免疫治疗的效果。研究者进行了基因测序，来寻找新的标志物，分析免疫治疗反应的肿瘤的基因特征。测序显示，CD8+T细胞相关的抗肿瘤免疫激活，B细胞/T细胞/IgG共调控基因显著上调，该特征出现在几项临床试验的患者测序结果中。

单细胞测序结果显示，随着CD8+T细胞在免疫治疗前后一起扩增的B细胞，基因表达特征与发生抗体的浆细胞类似，而扩增的CD4+辅助性T细胞，亚型则是以滤泡辅助性T细胞为主。研究者用相应单抗进行的实验显示，抑制掉滤泡辅助性T细胞或者B细胞的影响，比直接抑制CD8+T细胞更大，抗肿瘤免疫应答可能完全消失。

该研究提示，三阴性乳腺癌中，原本有大量抑制抗肿瘤免疫的调节性T细胞，在免疫检查点抑制剂的作用下，弱势的滤泡辅助性T细胞成了主流，其中白介素21(IL-21)是关键的信号分子。

滤泡辅助性T细胞会发挥激活B细胞的作用，让它们发生类别转换，趋向浆细胞的功能，生成IgG抗体，这和之前的基因表达改变吻合。若抑制了B细胞生成这些抗体，免疫治疗的效果就会严重受限，这也是首次有研究证实，B细胞生成抗体，对抗肿瘤免疫应答起关键作用。

该研究提示，开发激活B细胞或促进抗体生成的手段，或许能找到免疫治疗的新路。研究者找到的基因特征和IL-21，都可作为后续指导乳腺癌免疫治疗的生化标志物。

(编译 张欣)