百时美施贵宝(BMS)与合作伙伴蓝鸟生物(Bluebrid Bio)近期联合宣布，已向美国食品和药物管理局(FDA)提交了idecabtagene vicleucel(ide-cel，bb2121)的生物制品许可申请(BLA)，这是一种研究性B细胞成熟抗原(anti-BCMA)导向的嵌合抗原受体(CAR)T细胞疗法，开发用于复发性/难治性多发性骨髓瘤(R/R MM)患者的治疗。

此次BLA，申请批准ide-cel用于既往接受至少三种疗法(包括免疫调节剂、蛋白酶体抑制剂、抗CD38抗体)的MM成人患者。

ide-cel是第一个提交监管审批针对BCMA靶点以及用于治疗MM的CAR-T细胞疗法。BCMA是一种在多发性骨髓瘤(MM)癌细胞上广泛表达的蛋白质，这使其成为治疗这种侵袭性血液癌症的重要潜在靶点。

ide-cel的原理是在患者的T细胞上嵌合BCMA的受体，其制备过程为：从每例患者的血液中分离获得T细胞，使用编码BCMA抗原受体的慢病毒载体对T细胞进行修饰，使T细胞表面表达BCMA受体。治疗时，MM患者先接受两种化疗药物(环磷酰胺和氟达拉滨)预处理，以杀死患者体内现有的T细胞，随后输注bb2121，一旦输注回患者体内，ide-cel就开始寻找并杀死表达BCMA的细胞。

此前，ide-cel在2017年11月被美国FDA授予了治疗R/R MM的突破性疗法和优先审评药物资格(BTD)，并且被欧盟EMA授予了治疗R/R MM的优先药物资格(PRIME)。

ide-cel BLA提交，基于关键Ⅱ期KarMMa研究结果。该研究在已过度预治疗的R/R MM患者中开展，评估了ide-cel的疗效和安全性。研究纳入140例患者，其中128例在接受了淋巴耗竭性化疗后，接受了150~450×106的CAR-T细胞回输。所有入组患者均已接受包括免疫调节药物(IMiD)、蛋白酶体抑制剂(PI)和抗CD38抗体在内的至少三种治疗方案。

2019年12月报告的顶线结果显示，该研究达到了总缓解率(ORR)的主要终点、完全缓解率(CR)的关键次要终点。接受bb2121治疗后的客观缓解率(ORR)达到73.4%，完全缓解率(CR)达到31.3%。在中位随访时间为11.3个月时，无进展生存期(PFS)达到8.6个月。安全性结果与支持性Ⅰ期CRB-401研究中观察到的结果一致。KarMMa研究的综合结果将在未来召开的医学会议上公布。

百时美施贵宝和蓝鸟生物的ide-cel综合临床开发项目包括用于早期治疗MM的多项临床研究(KarMMa-2、KarMMa-3、KarMMa-4)，包括新诊MM。

除了ide-cel之外，双方也正在开发第二代anti-BCMA CAR-T疗法bb2127。bb2127是在第一代CAR-T疗法ide-cel基础上进一步开发的产品，结合了一种PI3K抑制信号，可生产出一种富集“记忆T细胞”的CAR-T产品，这是一种寿命更长、更强效的T细胞亚群，具有改善的抗肿瘤活性。

多发性骨髓瘤(MM)是仅次于非霍奇金淋巴瘤的第二大常见血液学恶性肿瘤。近年来，尽管在化疗、蛋白酶体抑制剂、免疫调节剂沙利度胺衍生物和CD38靶向抗体方面取得了很大的进展，但几乎所有患者最终仍会复发。因此，对新治疗方案存在着迫切需求。MM市场预计2027年将达到290亿美元。

BCMA是一种极其重要的B细胞生物标志物，广泛存在于MM细胞表面，几乎所有MM患者的肿瘤细胞都表达BCMA，而BCMA在正常组织中的表达仅限于浆细胞和成熟B细胞亚型，这使得BCMA近年来已成为MM和其他血液系统恶性肿瘤的一个非常热门的免疫治疗靶点。目前，针对BCMA开发的免疫疗法跨越20种，主要分为3类：嵌合抗原受体T细胞疗法(CAR-T，BMS/蓝鸟生物、诺华为代表)、双特异性抗体(BsAb，安进为代表)、抗体药物偶联物(ADC，葛兰素史克为代表)。

(编译 孟程城)