胆管癌(CCA)是一种罕见肿瘤，有效疗法有限。IDH1突变发生在约20%的肝内胆管癌中。Ivosidenib(AG-120)是一种靶向IDH1突变的口服、小分子抑制剂。ClarIDHy研究旨在评估Ivosidenib对比安慰剂用于不可切除或转移性IDH1突变胆管癌患者的疗效。

既往结果显示，主要终点已达到，Ivosidenib可使患者无进展生存期(PFS)显著提高(HR = 0.37，P<0.0001)。Ivosidenib和安慰剂组的客观缓解率(ORR)分别为2.4%(3例部分缓解)和0，疾病控制率(DCR)分别为50.8%(63例)和27.9%(17例)。

IDH1突变胆管癌患者按2∶1比例随机分配至Ivosidenib组(500 mg PO QD)或安慰剂组，分层因素包括既往系统治疗方案。关键入组标准包括：不可切除或转移性IDH1突变胆管癌、 ECOG PS 0~1、具有可丈量病灶。放射学进展时允许患者从安慰剂组交叉至Ivosidenib组接受治疗。主要终点为独立审查委员会(IRC)评估的PFS。次要终点包括总生存期(OS)、ORR、PFS和安全性等。

截至2020年5月31日，共780例患者接受筛查，最终187例患者随机分配接受 Ivosidenib (126例)或安慰剂(61例)治疗。91%患者为肝内胆管癌，93%患者为转移性胆管癌，47%患者既往接受过2种治疗。安慰剂组70%患者交叉至 Ivosidenib组接受治疗。Ivosidenib组和安慰剂组的中位OS分别为10.3个月和7.5个月(HR= 0.79，P= 0.093)。安慰剂组校正后的中位OS为5.1个月(HR= 0.49，P<0.0001)。

Ivosidenib组最常见的任意等级治疗期间出现的不良事件(TEAE)发生率为15%：恶心(41%)、腹泻(35%)、疲劳(31%)、咳嗽(25%)、腹痛(24%)、食欲下降(24%)、腹水(23%)、呕吐(23%)、贫血(18%)和便秘(15%)。Ivosidenib组和安慰剂组分别有7%和9%患者因不良事件导致治疗中断。无治疗相关死亡发生。

研究提示，Ivosidenib耐受性良好，即使在交叉率更高的情况下，与安慰剂组相比，Ivosidenib组的OS仍有改善趋势。且Ivosidenib可显著改善患者PFS，结果支持Ivosidenib用于IDH1突变晚期胆管癌患者。