上海交通大学医附属仁济医院覃文新教授、肿瘤介入科翟博教授、上海东方肝胆外科医院周伟平教授及荷兰癌症研究合作研究成果在自然杂志在线发表并登杂志封面。研究显示，对经常使用肝癌药物仑伐替尼(lenvatinib)无效的中晚期肝癌患者中，将EGFR抑制剂吉非替尼(gefitinib)与仑伐替尼联用，能克服肿瘤的耐药性，有效抑制肝癌进展，为仑伐替尼耐药的中晚期肝癌患者提供了新的潜在有效治疗方案。(Nature. 2021, 595: 730-734. DOI: 10.1038/s41586-021-03741-7)

仑伐替尼是一种口服多激酶抑制剂，能抑制血管内皮生长因子受体(VEGFR)、成纤维细胞生长因子受体(FGFR)等多种激酶。在临床试验中，仑伐替尼治疗肝细胞癌的总缓解率只有24.1%，

研究者使用基于CRISPR-Cas9的高通量筛选技术来寻找和仑伐替尼发生协同作用的激酶靶点。基于CRISPR的高通量筛选技术能在癌细胞系中特异性地敲除单个激酶基因，若敲除这个基因导致细胞对仑伐替尼的敏感性增强，则在接受仑伐替尼处理之后，携带相关基因的癌细胞的比例就会下降。研究者实验发现，将EGFR从细胞中敲除会显著增加肿瘤细胞对仑伐替尼的敏感性。

仑伐替尼和EGFR抑制剂(如吉非替尼和厄洛替尼)联合应用后，同时阻断了FGFR和EGFR及其介导的下游ERK/MAPK信号通路，肝癌细胞增殖受到显著抑制、凋亡则明显增强。基于这一发现，研究者在两种肝癌模型中检验了EGFR抑制剂吉非替尼和仑伐替尼联用的效果。实验结果显示，两者联用显著缩小了高度表达EGFR的肿瘤的体积。

进一步研究发现，肝癌细胞在接受仑伐替尼处理后会激活EGFR–PAK2–ERK5信号级联通路。PAK2能激活FGFR的下游靶点MEK1/2，让癌细胞绕过仑伐替尼对FGFR的抑制。而吉非替尼通过抑制EGFR阻断了这一反馈信号通路的激活，从而提高了癌细胞对仑伐替尼的敏感性。

研究者在12例已经接受过仑伐替尼治疗并发生耐药性的晚期肝癌患者中评估了这一组合疗法的效果。试验结果显示，在接受4~8周组合疗法治疗后，12例患者中4例患者获得确认的部分缓解，4例患者疾病稳定。其中一例应答出色的患者在接受联合治疗4周后，肿瘤负担降低76.5%。研究者正在扩展这一临床试验入组的患者人数，致力于在更多的患者身上验证这一结果。

研究者发现，在具备免疫应答的小鼠模型中，吉非替尼和仑伐替尼联用，还导致CD8阳性T细胞和自然杀伤细胞对肿瘤的浸润增加，而且具有免疫抑制能力的肿瘤相关巨噬细胞的数目减少。提示这一组合疗法有可能重塑肿瘤微环境，从而改善其他组合疗法的治疗效果。 (编译 张娜)