德国莱比锡大学附属医院Platzbecker等报告，针对促红细胞生成剂(ESA)无反应或不符合应用条件的、低危骨髓增生异常综合征(LR-MDS)患者，Imetelstat为多线输血患者提供了一种新的作用机制疗法，可持久保持不依赖输血(约1年)并改善疾病状态。(Lancet. 2023年12月1日在线版)

红细胞输注依赖性(RBC-TD)LR-MDS患者的医疗需求仍未得到满足，这些患者对ESA无反应或不符合应用条件。Imetelstat是一种竞争性端粒酶抑制剂，在Ⅱ期试验中显示出有希望的结果。

为了探究Imetelstat对比安慰剂在RBC-TD LR-MDS患者中的红细胞输注不依赖(RBC-TI)率，该项双盲、安慰剂对照Ⅲ期研究(IMerge)在17个国家的118个站点纳入≥18岁的、ESA复发性/ESA难治性/ESA不符合应用条件的、LR-MDS(IPSS标准评估为低危或标危1)患者，按照2∶1的比例分予Imetelstat(7.5 mg/kg静脉输注2小时，每4周1次)或安慰剂，直到疾病进展、出现不可接受的毒性事件或撤回知情同意书，并根据既往红细胞输注量和IPSS风险来分层。主要终点为8周RBC-TI率。主要疗效分析在意向性治疗人群中进行，安全性分析在至少接受一剂试验药物或安慰剂的患者中进行。

结果显示，2019年9月11日至2021年10月13日，Imetelstat组和安慰剂组分别有患者118例和60例，分别有91例(77%)和45例(75%)至数据截止时停止治疗(安慰剂组有1例没有接受治疗);两组共有111例(62%)男性和67例(38%)为女性，中位年龄72岁(66~77岁)，11例(6%)为西班牙裔或拉丁裔。

Imetelstat组和安慰剂组的中位随访时间分别为19.5个月(IQR：12.0~23.4个月)和17.5个月(IQR：12.1~22.7个月)，RBC-TI状态至少8周者分别有47例(40%，95%CI 30.9%~49.3%)和9例(15%，95%CI 7.1%~26.6%;率差为25%，95%CI 9.9%~36.9%，P=0.0008)，3~4级治疗中出现的不良事件分别有107例(91%)和28例(47%)。

Imetelstat组最常见的、治疗中出现的3~4级不良事件为中性粒细胞减少症(对比安慰剂组：68% vs. 3%)和血小板减少症(62% vs. 8%)。未见治疗相关死亡事件。

研究解读

美国梅奥诊所Patnaik教授评论指出，鉴于RBC-TD骨髓增生异常综合征患者的可用选择很少，Imetelstat的出现确实是一个重要的里程碑。Platzbecker等成功进行了这项随机、安慰剂对照的Ⅲ期试验，并纳入了生物标志物分析，值得称赞。

然而，关于Imetelstat的日常使用仍有几个问题：

(1)该药物必须每月静脉给药(约2小时)，并与大量的血小板减少症和中性粒细胞减少症有关。

(2)虽然本研究中未报告药物相关的死亡事件，但从业者需要优化支持性护理措施，这与医生们治疗贫血相关LR-MDS(如ESA和luspatercept)时的措施不同。

(3)IMerge研究提供的关于该药物在全球不同种族人群中安全性和有效性的信息很少，且没有关于端粒生物学紊乱患者的数据，这些患者经常出现骨髓增生异常综合征，理论上该药物可能会导致严重的血细胞减少。

(4)根据药物的成本，非常需要可靠的和实用的生物标志物和患者的选择标准，但一个问题是，患者在使用Imetelstat前是否可以在现实世界中避免使用去甲基化药物或来那度胺。适当和安全地使用该药物，对于确保医生们不会使疾病治疗变得比疾病的耐受性更严重至关重要。

(编译 王雨萱)