Alectinib是一个新型的ALK抑制剂，在体外实验中，无论是野生型ALK还是突变型ALK（包括克唑替尼继发性耐药的二次突变），alectinib均显示出抗肿瘤活性。Gadgeel等在《柳叶刀·肿瘤学》杂志报道了一项alectinib治疗克唑替尼耐药的全身性转移/脑转移的非小细胞肺癌患者的Ⅰ期临床试验结果，alectinib显示出良好的抗瘤活性。在随后的Ⅱ期临床试验中，alectinib的标准剂量确定为600 mg每日两次。（Lancet Oncol. 2014,15：1119）

在该项研究中，共有47例ALK阳性非小细胞肺癌患者入组接受alectinib治疗，其中包括克唑替尼治疗后进展的46例患者以及克唑替尼治疗不能耐受的1例患者，alectinib剂量从300 mg至900 mg，每日两次逐步爬升。在入组患者基线中，有21例患者伴有中枢神经系统转移。在所有患者以及中枢神经系统转移的患者中，分别有70%和72%患者以往接受过至少两个化疗方案治疗。

结果显示：中位随访时间为126天，其中可评价疗效的患者44例，在24例患者中观察到客观缓解（55%），其中确认的完全缓解1例（2%）、确认的部分缓解14例（32%）以及9例未经确认的部分缓解（20%）；16例患者疗效评价稳定（36%），4例患者疾病进展（9%）。在21例伴有中枢神经系统转移的患者中，11例患者客观缓解（52%），其中包括6例（29%）完全缓解（3例经疗效确认）和5例（24%）部分缓解（4例经疗效确认）；8例患者（38%）稳定，2例患者（10%）疾病进展。

在毒性反应方面，最常见的不良事件是疲劳（30%，均为Ⅰ度或Ⅱ度）、肌痛（17%，均为Ⅰ度或Ⅱ度）、外周水肿（Ⅰ度或Ⅱ度15%，Ⅲ度2%）。在900 mg的剂量时，在两个患者中观察到剂量限制性毒性，一个为Ⅲ度头痛，一个为Ⅲ度中性粒细胞减少。最常见的Ⅲ度或Ⅳ度的不良事件为γ-谷氨酰转肽酶增高（4%）、中性粒细胞减少（4%）和低磷血症（4%）。3例患者发生Ⅳ度严重不良事件（6%），包括急性肾功能衰竭、胸腔积液、心包积液和脑转移，但严重不良事件与alectinib治疗无明确相关。

研究人员得出结论，“alectinib在克唑替尼耐药的ALK阳性的非小细胞肺癌患者（包括中枢神经系统转移患者）中具有良好的抗肿瘤活性并且耐受性良好，基于alectinib的抗瘤活性、耐受性和药代动力学数据的基础上，我们选择alectinib 600 mg一天两次作为Ⅱ期临床试验的推荐剂量。”

（编译 林根  审校 黄诚）