一项发表在杂志《细胞》上的多国（美国、澳大利亚、英国）动物研究发现，靶向胰腺间质星形细胞的维生素D类似物介导疗法可显著提高胰腺癌化疗的疗效，并有望延永生存。目前这一发现已进入人体临床试验阶段。(Cell.2014, 159: 80)

胰腺癌间质中的星形细胞就像发现一个巨大的伤口一般，围绕在肿瘤周围，激活并分泌大量的细胞外基质，如同水泥砌起的围墙一般，把化疗药物阻断在“伤口"之外，这也是目前胰腺癌难以治疗的原因之一。研究者意外发现，维生素D受体大量表达于胰腺星型细胞上，而且是一个主要的基因调节开关。而维生素D类似物与维生素D受体结合后可促使星型细胞趋于静止，停止分泌基质，相当于可拆毁这堵墙，从而在某种程度上使化疗药物进入“伤口”。

卡泊三醇是一种人工合成的维生素D类似物,它比自然存在的维生素D更不易降解。根据2013年4月已发表一系列相关研究表明,卡铂三淳可通过阻止能发生纤维基质的星型细胞活化，进而阻断纤维化进程。目前该药物已被FDA获准批用于牛皮癣的治疗。

在这项研究中，研究者采用胰腺癌小鼠模型KPC，来模拟人类胰腺导管腺癌患者对吉西他滨的低摄取及低疗效特性，设立了对照的单纯吉西他滨治疗组及吉西他滨联合卡泊三醇治疗组。

结果显示：联合治疗可显著地降低肿瘤体积，并可观察到约70%的小鼠存在短暂或持续的肿瘤缩小。同单独吉西他滨治疗组相比，联合化疗组KPC小鼠的中位生存时间明显延长了57%（吉西他滨组：14天，联合治疗组：22天）此外,在联合治疗组中可观察到29%的持久生存（>30天）小鼠，平均生存时间为52.8天生存。

从联合治疗的小鼠模型研究中还发现基质和上皮基因表型的表达改变，同先前研究中已明确的胰腺星形细胞激活时的改变的基因谱相符：下调了胰腺星形细胞激活状态时表达的基因，并诱导了沉默标志基因Fabp4的表达，这意味着肿瘤相关星形细胞已从激活状态转为静止状态。同时联合治疗也可增加肿瘤内吉西他滨的浓度和疗效：联合治疗组的小鼠模型的平均吉西他滨活化代谢产品dFdCTP浓度较单独吉西他滨组增加500%。并且这一过程不是通过药物诱导的吉西他滨降解酶（如胞嘧啶核苷脱氨酶(Cda)、限速脱氧胞苷激酶 (dCK)、或核苷转运酶 Ent1等）的升高起作用的。

在联合化疗组中，dFdCTP的增加同时伴随着凋亡标记CC3的增加,这进一步验证了卡泊三淳可提高化疗疗效。联合化疗组的瘤内组织CD31阳性率较对照组明显增加，这提示更多瘤内血管的增多和开放。但值得注意的是，虽然卡泊三淳与吉西他滨联合治疗可较明显的改善治疗效果,但在缺乏吉西他滨时卡泊三醇并无法取得较好的疗效。

目前关于胰腺导管腺癌的卡泊三醇联合标准化疗的Ⅰ期临床研究正在开展中，现阶段已招募到16例患者。按计划正在招募更多的患者。

（编译 王韵 审校 李宇红）

中山大学肿瘤医院李宇红教授述评：

在过去的几十年间，在胰腺癌的研究历程中尽管经过了许多努力，但5年存活率仍然非常不容乐观。胰腺导管腺癌的病理特征是富含间质，这被认为是目前胰腺癌难以治疗的原因之一，但也被当作了治疗靶点。

本研究不是直接去除肿瘤间质成分或对抗肿瘤细胞，而是通过重新调整肿瘤基质的成分构成，进而改变肿瘤微环境而发挥抗肿瘤作用，这种耦合信号依赖的基质重构从而增加药物敏感性的探索或可成为胰腺癌治疗的新突破。我们期待临床研究的结果。