法国巴黎第五大学JulienTaieb等报告的一项研究显示，对于微卫星稳定的患者而言，BRAF V600E与KRAS突变与较差的无病生存期(DFS)及总生存期(OS)显著相关，在微卫星不稳定(MSI)患者中则无相关性。未来临床研究中的辅助治疗需根据错配修复、KRAS及BRAF突变状态进行分层。(JAMA Oncol. 2016年1月14日在线版)

对于手术切除并接受亚叶酸钙、氟尿嘧啶与奥沙利铂(FOLFOX)为基础的联合辅助化疗的结肠癌患者，BRAF和KRAS突变的预后价值尚存在争议，可能是由于缺乏针对错配修复状态的分层分析

为探究BRAF与KRAS突变状态对于接受FOLFOX联合/不联合西妥昔单抗辅助治疗Ⅲ期结肠癌患者预后的影响。该研究于2005年12月至2009年11月纳入PETACC-8研究中接受手术治疗、且肿瘤切除标本可获得的Ⅲ期结肠腺癌患者。PETACC-8研究通过前瞻性地收集2559例受试者肿瘤标本来确定错配修复状态、BRAF V600E以及KRAS外显子2突变状态。数据分析时间为2015年4月。

Ⅲ期结肠癌受试者在接受手术治疗后，随机接受为期6个月的FOLFOX4或FOLFOX4联合西妥昔单抗治疗。生物标志物与DFS和OS的相关性通过COX比例风险模型进行分析。多变量模型通过以下协变量进行校正(年龄、性别、肿瘤分级、T/N分期、肿瘤部位及ECOG评分)。

在入组PETACC-8研究的2559例受试者中(42.9%为女性，中位年龄为60.0岁)，MSI表型、KRAS和BRAF V600E突变的患者分别为9.9%(177/1791例)、33.1%(588/1776例)和9.0%(148/1643例)。多变量分析中，MSI(DFS风险比为1.10，P =0 .67;OS风险比为1.02，P = 0.94)和BRAF V600E突变(DFS风险比为1.22，P = 0.34;OS风险比为1.13，P = 0.66)无预后价值，而KRAS突变与更差的DFS(HR=1.55，P < 0.001)和OS(HR=1.56，P = 0.008)显著相关。亚组分析显示，微卫星稳定的KRAS(DFS风险比为1.64，P <0 .001;OS风险比为1.71，P =0 .002)和BRAF V600E突变(DFS风险比为1.74，P = 0.01;OS风险比为1.84，P =0 .046)均是较差临床结局的独立预后因素。在MSI型患者中，KRAS状态不具备预后价值，而BRAF V600E突变与较长的DFS(HR=0.23，P =0 .04)相关，但对于OS无预后价值(HR=0.19，P =0 .08)。

. (编译 张斯萌 审校 刘静 刘云鹏)

中国医科大学附属第一医院 刘云鹏 刘静教授述评：

在转移性结直肠癌中，BRAFV600E突变已被证实是确切的预后不良因素，而KRAS和MSI的预后价值尚不明确。对于可手术切除的结肠癌患者，具有MSI表型的Ⅱ期结肠癌预后较好，且可能不能从氟尿嘧啶辅助治疗中获益，而BRAF和KRAS的预后及疗效预测价值均不清楚。本研究通过对接受术后FOLFOX4±西妥昔单抗这一大型临床研究中2500余例患者进行事后生物标志物分析，并对混杂因素进行校正，发现与Ⅱ期或转移性疾病不同，在Ⅲ期结肠癌患者中，MSI与BRAF均不具备预后价值，而KRAS突变患者的DFS较差。进一步根据微卫星状态进行的亚组分析显示，对于占Ⅲ期结肠癌90%的MSS型患者来说，KRAS或BRAF均是独立的预后不良因素，双野生型的患者有最长的DFS和OS。而MSI患者由于病例数较少(10%左右)，各预后指标的HR值95%可信区间过大，分析结果并不具备很强的说服力。

以上研究结果提示，同一生物标志物在不同分期，不同基因表型的结肠癌中可能具有不同的预后价值。在未来的结肠癌辅助治疗研究中，根据基因表型及预后因素进行分层可能更有助于准确评估疗效。