美国纪念斯隆凯特琳癌症中心Hyman DM等报告，AKT1 E17K可能是人类癌症治疗的一个靶点。存在AKT1 E17K突变的患者对AKT抑制剂AZD5363的应答更好。(J Clin Oncol.2017年5月10日在线版)

AKT1 E17K基因突变有致癌性，并且以较低的患病率出现在许多癌症中。AZD5363是一种ATP竞争性、泛AKT激酶抑制剂。为了明确AKT抑制剂在AKT突变的癌症中的初步活性，该项篮式设计的研究入组58例晚期实体肿瘤患者，给予AZD5363治疗。主要研究终点是安全性，次要研究终点是无进展生存期(PFS)和根据RECIST标准评估的疗效。大多数患者均接受了肿瘤活检和被收集了血浆细胞游离DNA(cfDNA)，以确定预测疗效的标志物。

结果显示，AKT1 E17K突变的肿瘤患者有52例，既往治疗线数的中位数为5。雌激素受体阳性的乳腺癌患者、妇科肿瘤患者及其他实体肿瘤患者的中位PFS分别为5.5个月(95%CI 2.9~6.9个月)、6.6个月(95%CI 1.5~8.3个月)和4.2个月(95%CI 2.1~12.8个月)。

在探索性生物标志物分析中，导致AKT1 E17K突变等位基因不平衡性的最常见的原因是野生型等位基因发生了复制中性杂合性缺失，与更长的PFS(HR=0.41，P=0.4)及同时存在PI3K通路热点突变(HR=0.21，P=0.45)均有关。

cfDNA中，AKT1 E17K的持续下降与PFS的改善(HR=0.18，P=0.04)相关，与疗效(P=0.25)也相关。疗效并不限于仅在预处理cfDNA中能检测到AKT1 E17K的患者。最常见的≥3级不良反应事件是高血糖(24%)、腹泻(17%)和皮疹(15.5%)。

(编译 李达)