美国西北大学研究者发现，控制染色质结构可能是一种全新的抗肿瘤治疗策略。通过调控染色质结构，抑制肿瘤细胞中耐药相关基因表达，防止肿瘤出现耐药性，增强化疗和免疫疗法等治疗的疗效和持久性，实验室培养细胞中这一策略有完全杀灭肿瘤之效。(Nat Biomed Eng. doi:10.1038/s41551-017-0153-2)

染色质(chromatin)是一种由DNA、组蛋白、非组蛋白及少量RNA组成的线性复合结构，存储遗传信息决定哪些基因表达或沉默。在癌细胞中，染色质会通过表达耐药相关基因，助力肿瘤细胞的生长。研究者通过改变染色质结构，防止培养的肿瘤细胞发生耐药，失去进化为化疗耐药的肿瘤细胞只能全军覆没。

研究者实验室去年开发了一种叫分波光谱(PWS)显微镜的成像技术，可在20~200 nm分辨率尺度实时研究活细胞染色质，观察染色质内部结构，让癌细胞形成时染色质的转变无处遁形。研究者发现，肿瘤细胞中染色质的包装密度发生了可预测的基因表达改变——即便是在化疗的情况下，染色质包装密度越杂乱无序，肿瘤细胞存活下去的概率就越大。但是，包裹密度越保守有序，细胞死于抗肿瘤治疗的可能性越大。只观察细胞染色质结构就能预测其是否会存活，染色质结构正常的细胞会死亡，因为它们不能发生耐药性。

研究者发现，可通过改变细胞核内的电解质控制染色质。研究者对多种现有的药物进行了筛选，希望能找到可改变细胞核物理环境的化合物，调控染色质的空间排列。最终，找到两种已获批上市的免疫制剂——治疗关节炎药物塞来昔布(Celecoxib)和治疗心脏病药物地高辛(Digoxin)，都有改变染色质压缩密度的副作用。将这些药物联合使用的治疗策略，对7种不同类型的培养癌细胞都有惊人作用。通过PWS监测癌细胞，研究者看到了“神奇的改变”——在两三天内，癌细胞接近全军覆没。CPT化合物虽不能直接杀死细胞，但它可重构染色质，阻止癌细胞得以进化的应变能力，给癌细胞留下死路一条。

把对抗肿瘤治疗耐药的关注点从基因转至染色质上，是个全新的思路和策略。人类有大约2万个基因，细胞基因组表达状态可能的排列组合绝对是天文数字，自从人类基因组被解码后，涌现出许多针对某些特定基因的靶向治疗药物。但肿瘤是复杂的疾病，并不单纯依赖于单个基因改变，而是取决于成千上万个基因之间复杂的相互作用，改变单个基因不会导致肿瘤的发生，单纯阻断一个基因也不可能治愈肿瘤这种复杂疾病，宏基因组学(macrogenomics)或可解决这个问题。研究者采用了一种“宏基因组学”方法——通过改变染色质的包装密度，宏观调控基因表达，控制生物系统的整个行为，达到对抗肿瘤的目的。

肿瘤细胞一个很重要的特征就是无限生存能力，在机体免疫系统、化疗、免疫疗法、放疗等多重猛烈火力围攻下，肿瘤可能都不退缩，只暂时放缓攻城略池侵袭转移的步伐，却不真正消失。进化和适应带来的应变能力是肿瘤细胞得以生存下来的利器，这一新的策略就是通过调节染色质阻止肿瘤细胞的适应性行为，增强当前已有治疗策略的有效性。

(编译 崔振东)