美国国立癌症研究所Thomas等报告的Ⅰ期临床研究显示，拓扑替康联合ATR抑制剂M6620治疗晚期实体瘤，最大剂量也是可以忍受的。该联合方案对单用拓扑替康无效的铂类难治性小细胞肺癌似乎更有效。(J Clin Oncol. 2017年12月18日在线版 doi: 10.1200/JCO.2017.76.6915)

临床前研究证实，ATR缺失是拓扑异构酶1抑制剂合成致死效应的首要前提，提示ATR抑制或可增加肿瘤对拓扑异构酶1抑制剂的敏感性。研究者假设：选择性ATR抑制剂M6620与拓扑替康的组合是可耐受的并且有抗瘤活性，尤其是在具有高复制性压力的肿瘤。该项Ⅰ期研究根据3 + 3剂量递增设计测试M6620联合拓扑替康(3周为一个周期)。主要终点是确定组合方案的最大耐受剂量，疗效和药效学是次要终点。

结果显示，共入组21例晚期实体瘤患者。组合方案的耐受性良好，允许剂量升至最高剂量水平(拓扑替康1.25 mg/m2，d1~5;M6620 210 mg/m2，d2、5)。6例患者接受该剂量水平的治疗，其中1例发生4级血小板减少症，需要输血治疗，因此确认为剂量限制性毒性作用。

部分缓解2例(≥18个月，≥7个月);疾病稳定≥3个月者7例，中位时间为9个月(3~12个月)。5例铂类难治性的小细胞肺癌患者中，3例获得部分缓解或较长的疾病稳定状态(分别为10个月、≥6个月和≥7个月)。药效学研究显示了ATR抑制的初步证据，该组合疗法强化DNA双链断裂状态。

(编译 丁慧荣)