美国迈阿密大学Swords等报告，针对初治老年急性髓系白血病(AML)患者，Pevonedistat联合阿扎胞苷的Ⅱ期推荐剂量为20 mg/m2;限制剂量毒性为ALT/AST短暂升高，总缓解率为50%。(Blood. 2018年1月18日在线版 doi: 10.1182/blood-2017-09-805895)

Pevonedistat(TAK-924/MLN4924)是单药有效的NEDD8激活酶(NAE)小分子抑制剂，用于治疗复发/难治性AML。基于临床前研究结果，研究者发起了Pevonedistat(PEV)联合阿扎胞苷(AZA)的Ⅰb期研究(NCT01814826)，入组不适合标准诱导治疗的AML初治患者。≥60岁的AML患者接受Pevonedistat  20 mg/m2或30 mg/m2，iv，d1、3、5;联合固定剂量的阿扎胞苷(75 mg/m2，iv/sc)，d1~5，d8~9，28天为1周期。主要终点包括安全性和耐受性。

结果显示，治疗期间出现的最常见的不良事件为便秘(48%)、恶心(42%)、疲劳(42%)和贫血(39%)。共11例死亡，研究者认为与研究治疗无关。AST和ALT的短暂升高呈剂量限制性。联合用药时Pevonedistat的Ⅱ期推荐剂量为20mg/m2，联合阿扎胞苷并未改变Pevonedistat的药代动力学。

意向治疗分析中，总体缓解率为50%(20例 CR，5例CRi，7例PR)，中位缓解时间为8.3个月。在接受≥6个周期治疗(23例，44%)患者中，ORR为83%。在TP53突变患者中，CR+PR率为80%。其中2例患者继续接受大于10个周期的治疗。基线骨髓原始细胞比例或细胞遗传学/分子风险不影响ORR。

(编译 张静静)