西班牙研究者Montagut等报告，对表皮生长因子受体(EGFR)靶向药物获得性耐药的未经选择转移性结直肠癌(mCRC)患者，双抗药物Sym004治疗未带来总生存获益，未来需在肿瘤游离DNA检测筛选的亚组患者中验证Sym004的疗效。(JAMA Oncol. 2018年2月8日在线版 doi:10.1001/jamaoncol.2017.5245)

Sym004是两种不相重叠的靶向EGFR单抗的混合物，Ⅰ/Ⅱ期临床研究中显示对难治性mCRC的有效性。mCRC的抗EGFR治疗的获得性耐药多是由于RAS和EGFR胞外结构域突变所致，有些抗EGFR难治性mCRC接受Sym004治疗可能有效。Sym004因其独特作用机制，可快速调节EGFR内化，随后通过EGFR交联作用降解，克服EGFR单抗的获得性耐药。

该多中心Ⅱ期随机临床研究比较了两种方案Sym004治疗的疗效，循环肿瘤DNA分析标志物表达及追踪治疗期间的克隆动态，入组患者为KRAS基因2号外显子野生型、标准化疗难治及对抗EGFR单抗获得性耐药的mCRC患者。患者1:1:1比例随机分入Sym004 12 mg/kg/w(A组)、Sym004 9 mg/kg 负荷剂量继以6 mg/kg/w(B组)或研究者选择的治疗方案(C组)。主要研究终点为总生存，次要终点包括预设探索性分子标志物分析。

结果显示，共254例患者入组(中位年龄63岁，63%为男性)，A组、B组和C组意向治疗人群中位总生存分别为7.9个月、10.3个月和9.6个月(A组 vs. C组，HR=1.31, 95%CI 0.92~1.87;B组 vs. C组，HR=0.97, 95%CI 0.68~1.40)。循环肿瘤DNA分析显示，接受抗EGFR治疗后患者体内基因组学异质性显著。Sym004可有效地靶向EGFR胞外结构域突变的肿瘤细胞，接受Sym004治疗的患者有EGFR胞外结构域游离肿瘤DNA的降低，然而这些并未转化为治疗获益，可能是同时出现的耐机制所致。游离肿瘤DNA检测部分患者(RAS/BRAF/EGFR胞外结构域突变阴性患者)与Sym004治疗患者总生存改善相关，B组和C组总生存分别为12.8个月和7.3个月。