意大利研究者Rimassa等报告的Tivantinib二线治疗晚期肝细胞癌Ⅲ期研究显示，对于经索拉非尼治疗的MET高表达晚期肝细胞癌患者，Tivantinib相比安慰剂并未带来显著总生存获益。(Lancet Oncol. 2018年4月3日在线版)

虽然该项名为METIV-HCC的临床试验结果为阴性，但该研究显示了在晚期肝细胞癌患者中进行生物标志物的研究的可行性。仍需另外的随机研究确定MET抑制剂是否可成为晚期肝细胞癌患者的潜在治疗方案。

此前的Ⅱ期随机临床研究显示，在经索拉非尼治疗的MET高表达的肝细胞癌患者中，Tivantinib是一种选择性的、口服MET抑制剂，与安慰剂相比，可改善总生存和无进展生存。

该项Ⅲ期、随机、双盲、安慰剂对照研究在澳大利亚、美洲、欧洲和新西兰的90个中心进行。入组患者标准为：≥18岁，有不可切除的、组织学证实的肝细胞癌、ECOG PS评分为0~1分，MET高表达(≥50%的肿瘤细胞染色强度评分≥2)，Child-Pugh A级肝硬化，接受包含索拉非尼的系统治疗后放射学证实的疾病进展。

患者按2︰1比例随机分组分别接受口服Tivantinib(120 mg，bid)或安慰剂;根据血管浸润、肝外转移、甲胎蛋白浓度(≤200 ng/mL或>200 ng/mL)分层。主要研究终点为意向治疗人群的总生存。研究在网站注册，编号为NCT01755767。

2012年12月27日至2015年12月10日，340例患者随机分组，Tivantinib组226例，安慰剂组114例。中位随访18.1个月，Tivantinib组和安慰剂组的中位总生存分别为8.4个月和9.1个月(HR=0.97，95% 0.75~1.25，P=0.81)。

两组的≥3级治疗不良事件发生率分别为56%和55%，Tivantinib组最常见的不良事件为腹水(7%)、贫血(5%)、腹痛(4%)和中性粒细胞减少(4%)。

研究解读

Ⅱ期临床研究的获益未在Ⅲ期临床研究中成功复制，原因可能Ⅱ期研究样本量较小，存在选择偏倚，剂量从Ⅱ期研究中的360 mg改为后来的240 mg，为减少≥3级中性粒细胞减少不良反应的发生，Ⅲ期研究中使用的是与240 mg胶囊等效的120 mg片剂，这是否导致药物吸收或消除过程的差别。Ⅲ期研究中安慰剂组生存期9.1个月，远高于Ⅱ期研究，可能因为检测MET表达的实验室不同，导致选择的不全是MET高表达患者。Ⅱ期研究和Ⅲ期研究中索拉非尼治疗前后MET高表达患者比例不同，Ⅲ期研究中可能入组全身状况较好的可接受活检患者，排除了疾病进展迅速的患者。

研究结果阴性的原因不甚清楚，可能MET表达并非索拉非尼耐药机制，或者不是晚期HCC真正驱动基因，Tivantinib的微管抑制作用可能是导致对HCC生长抑制的主要机制，而不是MET抑制作用。或者Tivantinib不是有效的MET抑制剂，或MET抑制剂发挥作用需要VEGF抑制持续。Tivantinib联合索拉非尼Ⅰ期研究显示联合用药的抗肿瘤活性，抗MET和VEGF的多把点TKI卡唑替尼在非选择既往接受过索拉非尼HCC患者超二线治疗中显示生存获益，支持MET和VEGF抑制在晚期HCC的相关性。

(编译 林海 孙菲菲)