肿瘤免疫疗法大咖、CAR-T疗法先驱、第一款CAR-T疗法Kymriah之父Carl June教授团队发表重磅研究，称发现了可改变传统CAR-T疗法的基因突变，抑制TET2基因表达，能显著增加CAR-T细胞的增殖和抗肿瘤能力，让原本治疗无望的白血病患者得到临床治愈。

1例获得完全缓解的慢性淋巴细胞白血病患者，体内的CAR-T细胞竟有94%都是来自同一祖先，意味着CAR-T疗法所需的最低剂量，或许只是一个细胞而已。

CAR-T疗法为突破性抗肿瘤免疫疗法，通过分离出体内免疫T细胞，体外进行基因改造，插入识别肿瘤细胞抗原的受体，回输患者体内。2017年，第一款和第二款CAR-T疗法相继获美国FDA批准上市，人类抗癌史翻开新篇章，2017年被称为CAR-T年。CAR-T疗法最令人担忧的严重不良反应包括细胞因子释放综合征(CRS)，为尽量将CRS控制在可控范围内，一般分三次给患者注射经过修饰的T细胞，剂量依次递增。

在用Kymriah治疗慢性淋巴细胞白血病(CLL)的Ⅰ期临床试验过程中，1例患者引起June教授注意。患者接受了两次治疗后，病情依旧未得到有效缓解，直到治疗后第50天，才出现了CRS，提示CAR-T疗法终于有了效果。最后一个疗法结束后，该患者很快获得完全缓解，随访4.2年未出现复发，5年无癌生存，得到临床治愈。一般治疗开始后，患者要么迅速起效，要么完全无反应，为何该患者过了50多天才突然起效?

研究者对该患者体内T细胞进行分析发现，在该患者体内，94%的CAR-T细胞都来自于同一祖先，也就是说，在该患者治疗过程中，一个CAR-T细胞就达到了理想的治愈效果。

进一步基因分析发现，原来是偶然在用慢病毒转染进行基因改造过程中，CAR序列被无意插入到一个名为TET2的等位基因里，导致该基因功能障碍。TET2基因结构被破坏导致失活后，CAR-T细胞开始快速繁殖，把患者体内的白血病消灭干净。

TET2是血细胞形成过程中的关键调控基因，正常情况下，TET2控制血细胞生成，避免其过度增殖，TET2突变与许多血液系统肿瘤有关，其失活可能会导致造血干细胞和祖细胞的加速增殖。

为验证TET2基因是CAR-T疗法起效的关键，研究者用shRNA对其表达进行了抑制。果然，TET2基因的表达水平下调后，CAR-T细胞出现显著扩增。提示TET2失活可能有助于发生强力的CAR-T细胞。这些CAR-T细胞不仅能快速起效，还能久永生存。

研究者乐观地估计，或许单个CAR-T细胞，就足以有效控制晚期白血病患者的病情。不过这只是单个病例，且TET2是个抑癌基因，还需要长时间观察。若这种治疗效果能在其他临床试验中复制，或可为CAR-T疗法带来很大改观。若真的只需一个细胞就起效，制备时间将大大缩短，药价也将不再是天文数字。

(编译 张亦凡)