日本国家癌症中心附属医院Tamura和Shitara等报告，复治曲妥珠单抗治疗失败的HER2阳性的乳腺癌、胃癌/胃食管结合部癌患者时，DS-8201a的安全性可控且显示出初步的抗瘤活性。(Lancet Oncol. 2019年4月29日在线版)

DS-8201a是一种新型HER2抗体-药物偶联物。Ⅰ期非随机、开放标签的多剂量研究评估了DS-8201a在HER2阳性晚期实体瘤中的安全性、耐受性和抗肿瘤活性。既往剂量递增阶段提示的扩展期推荐剂量为5.4 mg/kg或6.4 mg/kg。现将扩展剂量治疗的、既往曲妥珠单抗治疗失败的、HER2阳性的、晚期乳腺癌或胃癌/胃食管结合部癌患者的安全性和初步结果报告如下。

该项剂量递增和剂量扩展Ⅰ期研究自美国8家医院/诊所和日本6家医院入组相应患者，给予DS-8201a(5.4 mg/kg或6.4 mg/kg，q21)，直至患者撤消知情同意、出现不可耐受的毒性或疾病进展。入组条件：≥18岁(美国)，或≥20岁(日本);晚期实体瘤，不考虑在剂量递增阶段HER2的表达情况或在剂量扩增阶段HER2的表达/突变情况;既往曲妥珠单抗治疗失败。主要终点为安全性和研究者评估的初步活性。疗效评估包括所有至少接受过一剂扩展剂量治疗的患者，且可获得基线和治疗后疗效数据。安全性分析包括所有至少接受过一剂扩展剂量治疗的患者。

结果显示，2015年8月28日和2018年8月10日，分别有115/118例HER2阳性的乳腺癌患者和44例胃癌/胃食管结合部癌患者至少接受了一剂推荐剂量的治疗。所有患者均至少发生一次治疗中出现的不良事件(TEAE)。乳腺癌队列最常见的≥3级TEAE为贫血(17%)、中性粒细胞减少(14%)、白细胞减少(9%)和血小板减少(8%)，胃癌/胃食管结合部癌队列则为贫血(30%)、中性粒细胞减少(20%)、血小板减少(18%)和白细胞减少(16%)，分别有22例(19%)和11例(25%)患者至少发生一次严重的TEAE，分别有20例间质性肺病、肺炎或组织性肺炎(1例3级)和4例肺炎(3例2级，1例3级)，分别有2例肺炎所致死亡和0例治疗所致死亡。两个队列分别有66/111例(59.5%)和19/44例(43.2%)患者获得了确定的客观缓解。乳腺癌患者中位的无进展生存期为22.1个月。胃癌/胃食管结合部癌患者中位的缓解持续为7.0个月。

有评论者指出，从战略角度来看，该研究同时提出了如下重要问题：靶向递送有效细胞毒性药物的潜力，抗体依赖性细胞毒性作用的相对贡献，干扰HER2信号传导所致的最终抗肿瘤作用。澄清这些问题不仅仅是出于科学上的好奇心。因为另外两种化合物，Neratinib和Margetuximab，治疗乳腺癌时均失败了。

(编译 朱艳清)