美国埃默里大学Winship癌症研究所Qian等报告，相对日间给药，夜间初次接受免疫检查点抑制剂后的适应性免疫应答较弱，这与既往研究一致。虽然尚需前瞻性研究验证，但晚期黑色素瘤的多学科管理中可以考虑在中下午之前安排输注此类药物。(Lancet Oncol. 2021年11月12日在线版)

适应性免疫系统对昼夜节律的依赖性是一个具有潜在治疗意义的新兴领域。为了明确免疫检查点抑制剂特定时间给药模式是否会改变黑色素瘤的治疗效果，该项纵向研究(MEMOIR)自Winship癌症研究所入组2012~2020年所有接受伊匹单抗、纳武利尤单抗、帕博利珠单抗或这些药物组合治疗的Ⅳ期黑色素瘤成人患者的去标志化数据，并排除了不足4剂治疗的患者。

主要终点为总生存期，使用Cox回归和校正了年龄、ECOG PS评分、血清乳酸脱氢酶浓度、皮质类固醇治疗和放疗后的倾向评分匹配法计算了总生存期与1630小时后免疫检查点抑制剂输注比例间的相关性。

结果显示，2012年1月1日至2020年12月31日，481例黑色素瘤患者在研究中心接受了免疫检查点抑制剂治疗，其中299例Ⅳ期患者被纳入分析;中位随访27个月(IQR：14~47个月)。

在完全未匹配的样本中，102例(34%)为女性，197例(66%)为男性;中位年龄61岁(IQR：51~72岁)。1630小时后，免疫检查点抑制剂输注每额外增高20%，总生存风险比(HR)为1.31(95%CI 1.00~1.71，P=0.046)。

倾向评分匹配分析包括73例1630小时后接受免疫检查点抑制剂输注至少20%的患者和73例未达到20%的患者，其中女性54例(37%)，男性92例(63%)，中位年龄为58岁(IQR：48~68岁)。结果显示，对比未达到20%的输注者，至少20%的夜间输注与更短的中位总生存期相关(4.8年 vs. 未达到;HR=2.04，95%CI 1.04~4.00，P=0.038)。包括(HR=1.80，95%CI 1.08~2.98，P=0.023)或不包括(HR=2.16，95%CI 1.10~4.25，P=0.025)完全未匹配样本的多变量比例校正风险证实了前述结果的稳健性。最常见的不良事件为结肠炎(18%)、肝炎(9%)和垂体炎(5%)，未见治疗相关的死亡。

研究解读

法国巴黎萨克雷大学Lévi教授评论指出，这项研究发人深省，既具有挑战性，又具有临床驱动性、不增加成本即可改变临床实践的特点。就肿瘤易感性或对免疫检查点抑制剂的耐药性而言，昼夜节律的机制可能与化疗和放疗作用时的机制不同。因为另一项体内研究也发现，瘤内免疫节律的受损会加速，而节律的稳健性可以阻止黑色素瘤的进展。不过，鉴于MEMOIR的回顾性和探索性，尚待考虑了性别特异性和个体昼夜节律生物标志的前瞻性随机试验予以验证。

(编译 王博宇)