美国加州大学的Zaretsky JM等报告的一项研究显示：黑色素瘤患者抗PD-1免疫治疗的获得性耐药与干扰素受体信号及抗原呈递相关通路出现异常缺陷有关。（N Engl J Med. 2016年7月13日在线版）

约75%接受抗PD-1治疗后达到客观缓解的黑色素瘤患者可获得持久、长达数年的疾病缓解，然而即使进行了连续治疗，最初出现肿瘤客观缓解并维持长缓解期的患者仍会出现疾病复发。目前出现这种免疫逃逸机制尚不清楚。

研究者分析了4例抗PD-1治疗后最初出现肿瘤客观缓解但在数月或数年后出现疾病进展患者的基线和复发后的配对活检组织。

通过全外显子测序的方法鉴定克隆选择及肿瘤获得性耐药情况。结果显示：4例患者中2例存在耐药相关的与编码干扰素受体有关的功能缺失性基因突变，即JAK1或JAK2，以及野生型等位基因缺失。第3例患者中发现了编码抗原呈递蛋白的B2M基因的截断突变（truncating mutation）。JAK1或JAK2基因的截断突变造成了对γ-干扰素的应答缺失，包括对肿瘤细胞抗增殖反应的不敏感。B2M截断突变导致了Ⅰ类组织相容性复合物表面表达的缺失。

（编译 王玮 审校 刘基巍）

大连医科大学附属第一医院 刘基巍教授述评：

尽管以PD-1单抗为代表的免疫靶向治疗在晚期黑色素瘤中具有显著的临床疗效，部分患者可获得持久长达数年的疾病缓解，但耐药的出现仍是不得不面对的临床难题。PD-1单抗的获得性耐药机制也成为目前临床和基础研究的热点领域。尽管该研究仅入组4例患者，但揭示了某些干扰素受体及抗原呈递相关信号通路的异常是PD-1单抗获得性耐药的潜在机制之一，具有重要意义。由于免疫治疗的耐药机制极其复杂，未来仍有待于更多的临床和基础研究探索。