美国Mayo诊所淋巴瘤组Stephen M. Ansell等认为程序性死亡蛋白1(PD-1)的抗体在经典霍奇金淋巴瘤(HD)的治疗中正在起步。他指出：“我们正处于激动人心的时刻，如何改善HD的免疫功能正成为前沿课题。除PD-1之外，还有其他的免疫靶点正在研究，许多免疫治疗将成为HD的一线治疗选择。”(2016年泛太平洋淋巴瘤会议)

　　为什么免疫治疗是

　　主要研究方向?

　　在描述霍奇金淋巴瘤的病生理过程时，Ansell表示，R-S细胞能分泌许多分子物质，进而招募大批免疫细胞进入肿瘤微环境。在研发免疫精准治疗药物时，必须了解肿瘤和微环境之间的相互作用。虽然靶向CD30很重要，但这只能靶向一小部分细胞，最后还需要靶向微环境。

　　EB病毒在霍奇金淋巴瘤中扮演了有趣的角色。首先，EBV和CIITA易位增加了PD-L1和PD-L2的表达。染色体9p24.1的改变也增加了PD-L1和PD-L2的表达。抑制PD-L1和PD-L2有治疗意义。但问题是，抑制了PD-L1和PD-L2后，谁来承担应对肿瘤细胞的责任，目前还没有被说明。

　　免疫检查点治疗阻断了PD-1或PD-L1/2，对经典型HD非常有效，能唤醒被抑制的效应细胞，从而激活效应细胞的抗肿瘤作用。

　　Nivolumab治疗案例

　　在Nivolumab的Ⅰ期临床试验中，23例患者都获益，总缓解率达87%。中位随访86周后，多数疗效可维持，大部分患者能持续获益。1年总生存率为91%，1.5年总生存率为83%。

　　在2015年ASH上，Ansell报告，20例有效的患者中，10例持续有效，2例停止Nivolumab治疗仍维持疗效。8例持续缓解的患者应用Nivolumab治疗1年以上，其中7例缓解时间跨越1.5年。还有患者达到缓解后接受了干细胞移植。令人鼓舞的是，持续使用PD-1阻断剂没有带来严重的免疫并发症，疲乏是Nivolumab持续的不良反应之一。肺炎、皮疹、肠道问题和免疫相关现象是常见的主诉，但这些问题随着时间延长基本稳定，并且当治疗继续时，不良反应并未变得不可控。

　　1例26岁患者停止治疗的患者在病情进展时再治疗仍能获益。Ansell认为，这既是好消息又是坏消息。重新开始治疗虽然可以获得非常有效的二次缓解，但是细胞没有免疫记忆。

　　Pembrolizumab治疗案例

　　在Moskowitz等的研究中，29例多线治疗患者，Pembrolizumab的缓解率为66%，临床获益率(包括疾病稳定)为86%，大部分缓解能持续约2年。治疗相关的3级或以上不良反应非常罕见，腋下疼痛、低氧、关节肿胀和肺炎各有1例。没有4级事件或治疗相关死亡。

　　Ansell认为，绝大部分患者反应良好，这种疗效令人深思。PD-L1在这部分患者中的表达水平高于对照组，证实PD-L1是肿瘤细胞高表达的配体，阻断PD-L1是重要的。

　　验证试验

　　在2016年ASCO年会上，抗PD-1药物的Ⅱ期试验证实了其对复发难治患者的有效性。Checkmate 205试验入组了80例接受自体造血干细胞移植和Brentuximab vedotin治疗的患者，有效率为66%，6月无进展生存率为77%，总生存率为99%。在KEYNOTE-087试验中，自体干细胞移植以及Brentuximab vedotin后，Pembrolizumab治疗的缓解率为70%，化疗联合Brentuximab vedotin的缓解率为80%。这两个试验都证实：在接受不同治疗的患者中，阻断PD-1的治疗有效。

　　未来目标

　　Ansell等认为，在霍奇金淋巴瘤患者中，未来会以巨噬细胞为标靶治疗选择。浸润到组织中的CD68阳性巨噬细胞高表达，与更差的无进展生存期和总生存期相关。

　　在细胞发育过程中，细胞表面表达不同细胞标志，其意义就是“找到我”，当这些细胞衰老时可被吞噬细胞清除。一旦细胞有CD47抗原(“别吃我”)表达，后者将使细胞豁免。肿瘤细胞可以“挟持”这一过程来保护自己，能增加CD47在细胞表面的表达，同时通过CD47与SIRPα的结合，释放“别吃我”的信号。

　　通过作用于CD47或SIRPα的抗体，阻断或清除“别吃我”的信号，这就给治疗带来契机。

　　问题是，如何利用这些数据并且把这些制剂整合到标准治疗中。重中之重仍然是保持高缓解率，减少不良反应，同时在免疫反应中削减不利效应，这样最终才能给患者带来获益。

　　(编译 温磊 审校 路瑾)