美国麻省总医院研究者发现了BRAF突变型黑色素瘤靶向治疗的耐药新机制：STAG2或STAG3基因失活可再激活已经被BRAF抑制剂阻断的信号转导通路。(自ASCO Post)

　　研究者表示，该研究结果揭示了STAG2或STAG3和MAPK细胞生长通路之间奇妙的联系。攻克BRAF抑制剂的耐药机制仍是黑色素瘤领域中面临的主要挑战,若能发现预测BRAF抑制剂应答的生物标志物，便可更早地识别出可能从药物中获益的患者，并可以监测肿瘤耐药的发展，以便在复发前考虑其他的治疗选择。

　　大约50%的黑色素瘤患者的肿瘤生长是由BRAF突变引起的，选择BRAF抑制剂可以阻止甚至逆转肿瘤的生长，但肿瘤的耐药会导致肿瘤继续生长。部分耐药机制如MAPK通路中某些基因的突变已经被发现(BRAF是MAPK的一部分,其他基因本质上也是围绕抑制BRAF基因活化工作的)，但是仍有多达25%的病例未发现明确的BRAF耐药机制。

　　在其他耐药机制的研究中,研究者首次完成了对BRAF抑制剂Vemurafinib耐药前后肿瘤样本的全外显子测序。对比之后在肿瘤抑制基因STAG2上发现了一个突变。STAG2与及其同家族的STAG1、STAG3的编码产品参与形成粘连蛋白复合体，负责调节细胞分裂的关键，也有可能在基因表达调控中发挥作用。之前也已有研究发现，包括STAG3在内的几个黏连蛋白复合体基因在其他一些癌症中同样存在突变。

　　研究者在出现耐药的黑色素瘤细胞系中检测到了STAG蛋白家族的表达情况，发现在一些细胞系对BRAF和MEK抑制剂同时具有抵抗特性。研究者发现了可能与耐药关的STAG2基因突变，未发现任何STAG3突变。但回顾之前有关BRAF抑制剂治疗的研究可以发现，治疗前的肿瘤样本中存在一些STAG3突变，而携带STAG3突变的肿瘤会在靶向治疗后很快出现耐药。

　　研究者利用黑色素瘤细胞系和肿瘤移植小鼠模型发现，降低任何一种蛋白的表达都能降低对BRAF抑制剂的敏感性，这由MAPK信号途径的重新激活所介导。相反，在BRAF突变的黑色素瘤细胞中增加STAG2和STAG3的表达，会增加BRAF抑制剂Vemurafinib的有效性。同时研究者指出,STAG2和STAG3编码的蛋白质是如何发挥其抗肿瘤功能，至今尚不清楚。

　　STAG2或STAG3的突变可再激活MAPK通路，是该研究中的一个新发现。研究者正在努力寻找针对STAG2、STAG3突变型黑色素瘤的靶向治疗，进而发现新的办法来预防和治疗肿瘤的耐药。

　　(编译 齐忠慧 审校 斯璐)

北京大学肿瘤医院

斯璐 郭军教授述评：

　　研究者发现STAG2或STAG3基因失活可再激活MAPK通路，这将导致肿瘤耐药的发生。同时，针对STAG2、STAG3基因的靶向治疗也是预防和治疗肿瘤耐药的新思路。