美国Dana-Farber癌症研究所Park 等报告，在肿瘤手术切除部位放置含有免疫激动剂的可生物降解水凝胶，可通过释放免疫激动因子，刺激机体免疫系统发挥抗肿瘤作用，有效防止肿瘤复发和消除远处转移。（Sci Transl Med. 2018 Mar 21;10(433). doi: 10.1126/scitranslmed.aar1916）

肿瘤免疫治疗可带来持久获益，但有效率不理想，将免疫刺激复合物集中在肿瘤病变部位，可能可克服局部免疫耐受并减少全身毒性反应。手术切除肿瘤可通过移除免疫抑制的肿瘤微环境，改善免疫治疗疗效，但手术同时也把肿瘤细胞及邻近细胞（包括免疫细胞和结缔组织)以及诱导抗肿瘤免疫反应的肿瘤抗原也移除了。手术还可带来伤口愈合相关的一过性的免疫抑制状态，这种免疫抑制状态与肿瘤转移相关。

研究者在自发性转移模型实验中，在肿瘤切除部位放置可释放内源性免疫激动剂包括TLR7/8激动剂或干扰素基因刺激因子（STING）的可生物降解水凝胶，发现与相同因子溶液全身或局部治疗相比，可治愈很高比例的实验动物。小鼠体内的肿瘤不但没有复发，远处的肺转移瘤也被消除了。实验结果在肺癌和黑色素瘤小鼠中得到了重复。

缺失和中和实验也证实，该疗法可预防肿瘤局部复发，且可消除已经存在的转移。这种局部治疗策略可增加激活自然杀伤细胞、树突状细胞和T细胞，诱导大量的Ⅰ型干扰素生成，成功将切除术后免疫抑制的肿瘤微环境逆转为免疫激活微环境。

该研究所用凝胶为半英寸大小，由一种人体发现的可降解的糖制成，将凝胶植入肿瘤切除部位，在较长一段时间内，凝胶上的免疫激动剂刺激树突状细胞，训练T细胞识别体内任何部位肿瘤细胞，甚至是远离原发部位的转移灶肿瘤细胞。

这些研究结果提示，围手术期是免疫治疗的合适时机，尤其是免疫治疗局部给药时。该研究发现为克服目前肿瘤治疗中两大绊脚石复发和转移提供了重要的参考。多数实体瘤患者手术切除是主要的治疗方案，但术后复发和转移是非常棘手的难题。围手术期伤口愈合前，局部给予免疫激动剂，有望提高肿瘤免疫治疗效果。

围手术期使用有几点考虑，创造一个免疫刺激环境消除少量残留肿瘤细胞，要比对抗一个完整的原发肿瘤要容易得多，且原发肿瘤有很多逃避机体免疫系统攻击的手段，术前进行免疫治疗可能会发生免疫相关不良反应。此前研究证实，术后及伤口愈合后进行免疫治疗，效果较差。

手术部位凝胶给予免疫激动剂，可成功构造手术部位免疫刺激状态，对比静脉注射或直接注射到肿瘤的给药方式，这种给药方式治疗的小鼠治愈率大大提升，且未观察到任何不良反应。且治疗效果持久，小鼠治疗3个月后肿瘤仍未出现复发，在小鼠原发肿瘤另一侧注入乳腺癌细胞，肿瘤也未出现复发，提示免疫系统在积极对抗肿瘤的状态。希望该技术在不久的将来，可用于增加实体瘤患者治疗疗效，为临床患者带来获益。

（编译 张一泓）