美国得克萨斯大学Laetsch等报告，高选择性小分子TRK抑制剂Larotrectinib在儿童实体瘤患者中耐受性良好，对TRK融合基因阳性肿瘤患者有明确的抗肿瘤活性。所有年龄段Ⅱ期试验推荐剂量明确为100 mg/m2(最高100 mg每剂)。(Lancet Oncol. 2018年3月29日在线版)

研究详情

Larotrectinib是一种高选择性的TRK激酶小分子抑制剂，在临床前实验及携带TRK融合的成人肿瘤患者中显示抗肿瘤活性。为了评价Larotrectinib用于儿童患者的安全性，该项多中心、开放标签、Ⅰ/Ⅱ期研究入组1月龄至21岁的局部晚期或转移性实体瘤或神经系统肿瘤患者，患者均为复发、进展或对已有疗法无反应，≥16岁者Karnofsky评分、<16岁者Lansky评分≥50，器官功能良好。后续方案补充纳入了局部晚期婴儿纤维肉瘤。

根据Rolling 6设计方案将患者分入3个剂量队列。患者口服Larotrectinib(胶囊或液体制剂)，每日两次，连续28天，根据年龄和体重调整剂量。Ⅰ期试验剂量递增部分的主要终点为Larotrectinib的安全性，包括剂量限制性毒性。所有至少接受了一次Larotrectinib的患者均被纳入安全性分析。

结果显示，24例患者(17例有TRK融合，7例无TRK融合;中位年龄4.5岁)，被分入3个剂量队列：队列1和队列2使用SimCyp模型参考年龄和体重设定剂量，等效剂量达到成人100 mg日两次(1队列)和150 mg日两次(2队列)的AUC水平;队列3不考虑年龄因素直接给予100 mg/m2 bid的剂量(每次最大剂量为100 g)，最大剂量达到成人Ⅱ期推荐剂量的173%。

TRK融合阳性患者中，8例(47%)为婴儿纤维肉瘤，7例(41%)为其他软组织肉瘤，2例(12%)为滤泡状甲状腺癌。不良事件主要为1~2级(21例);最常见的Larotrectinib相关不良事件为谷丙转氨酶和谷草转氨酶(10例)、白细胞减少(5例)、中性粒细胞减少(5例)、呕吐(5例)。唯一的剂量限制性毒性为3级谷丙转氨酶升高，见于1例无TRK融合的疾病进展患者。无4级和5级治疗相关不良反应。有2例Larotrectinib相关严重不良事件。

未达到最大耐受剂量，100 mg/m2(最高每剂100 mg)明确为Ⅱ期推荐剂量。14例TRK融合阳性患者达到了RECIST 1.1版的客观缓解标准，7例TRK融合阴性的患者未达到客观缓解。

研究评述

有评论专家指出，Larotrectinib是TRK阳性儿童实体瘤患者的有效药物。该研究可谓重大突破，理由如下：首先，NTRK融合是大多数婴儿纤维肉瘤的致癌因素，在儿童神经胶质瘤或肉瘤中也有该基因融合，因此Larotrectinib的研发有充分的支持依据。第二，该研究中14/15例(93%)NTRK融合患者达到了客观缓解，且抗肿瘤活性具有临床意义。第三，该研究采用了近期才广泛使用的、已成为标准治疗规程的靶向测序技术。第四，该研究的目标明确，持续时间较短，为儿科抗肿瘤药物加快进程的目标提供了范例。最后，该研究突出了儿科药物研发应该如何关注有治疗需求的、最大受益人群问题。

总之，这项Ⅰ期研究表明，Larotrectinib对于有NTRK融合的实体瘤儿童患者短期安全性良好，抗肿瘤活性理想，并且从生物学、入组的角度而言极具代表性，为其他儿童癌症靶向药物的研发提供了参考。

(编译 石磊)